یک مورد آتاکسی تلانژکتازی :
دکتر عليرضا مدرسی -دانشيار اطفال -مرکز فوق تخصصی کودکان سرور (بيمارستان دکتر شيخ)
خلاصه :
آتاكسي تلانژكتازي (A-T)بيماري ارثي با ابتلا سيستمهاي مختلف است كه بصورت اتوزومال مغلوب منتقل ميشود و با تلانژكتازي در پوست و چشم بيمار ، آتاكسي مخچه اي شديد، درجاتي از كمبود ايمني و استعداد ابتلا به عفونتهاي ريوي و بدخيمي هاي لنفورتيكولر و تومورهاي مغزي تظاهر ميكند .
علايم عصبي معمولا تصوير باليني ارجح بيماري را تشكيل مي دهد كه در زمان يادگيري راه رفتن توسط كودك بروز ميكند . اين بيماري اغلب موجب معلوليت شديد شده بطوريكه بيمار هميشه و بطور كامل جهت تغذيه و مراقبت متكي به ديگران خواهد بود .
در اين گزارش يك مورد اين بيماري از بخش اطفال بيمارستان امام رضا (ع) معرفي ميگردد، كه علاوه بر تظاهرات كامل عصبي ، پوستي وچشمي وعفوني با ابتلا كامل به لوسمي لنفوبلاستيك حاد همراه بوده است .
كلمات كليدي:آتاكسي ، تلانژكتازي ، لوسمي لنفوبلاستيك حاد ، عفونت مكرر
مقدمه :
آتاكسي تلانژكتازي بيماري ارثي است كه شايعترين علت آتاكسي مزمن در كودكان بوده و اولين بار در سال 1941 شرح داده شده است و به اسامي ديگري از جمله Louis- Bar Syndrome نيز شناخته مي شود .
ژن بيماري بر روي كروموزوم Iiq22.3-q23.1قرار داشته و بصورت اتوزومال مغلوب منتقل می شود .
شيوع بيماري 1-2 درصد هزار ذكر شده است . از مشخصات مهم اين بيماري كه جنبه تشخيصي نيز دارد وجود تظاهرات پوستي بصورت اتساع عروقي ( telangiectasia ) و نيز بروز آتاكسي در ابتداي تظاهرات عصبي مي باشد كه در نهايت منجر به زمين گير شدن بيمار مي گردد . علايم عمده ديگر بيماري اختلال حركت چشمها بصورت ocular apraxia ، اختلال ايمني كه منجر به عفونتهاي مكرر شده و در نهايت شانس 50-100 برابر ابتلا به تومورهاي لنفورتيكولر ( لوسمي و لنفوم ) و تومورهاي مغزي مي باشد .
در اين گزارش يك مورد از اين بيماري با تظاهرات كامل عصبي ، چشمي ، عفوني و پوستي همراه با ابتلا به لوسمي لنفوبلاستيك حاد از بخش اطفال بيمارستان امام رضا (ع) معرفي مي گردد .
معرفي بيمار :
بيمار پسري 13ساله اهل رادكان از توابع بيرجند است كه به علت رنگ پريدگي و ورم اندامها در بخش اطفال بيمارستان امام رضا (ع)بستري گرديد.والدين شروع علايم بيماري را از حدود يك ماه قبل از بستري بصورت تب بالا ، علايم سرماخوردگي مقاوم به درمان ، رنگ پريدگي و ضعف پيشرونده ذكر مي كردند بطوريكه بيمار تا سن 4-5 سالگي خوب بوده و بعد از آن به تدريج بدنبال ابتلا مكرر به بيماريهاي تنفسي فوقاني و تحتاني مجبور به مراجعه به پزشكان مختلف شده است ، همواره تب هاي بالا داشته و به تدريج والدين متوجه تغيير وضعيت حركتي بيمار شده اند بطوريكه دچار لرزش اندامها و عدم توانايي در راه رفتن درست بوده و اين تغييرات آنقدر پيشرونده بوده كه پس از گذشت دو سال منجر به زمين گير شدن بيمار شده است .
پس از يك سال از شروع علايم فوق حركات غير عادي چشمها بصورت پرش غير عادي و غير قابل كنترل شروع شده و بعد از مدت زمان كوتاهي ضايعات عروقي ابتدا روي چشم ها ، سپس روي پل بيني و بعد روي گونه ها و سپس ساير نقاط بدن بوجود آمده است . والدين نسبت فاميلي نزديك بصورت بصورت پسر عمه و دختر دايي داشته و داراي 7 فرزند مي باشند كه بيمار فرزند ششم خانواده بوده و علاوه بر او يك خواهر كوچكتر هم اكنون به بيماري مشابه مبتلا مي باشد و يك فرزند به علت عفونتهاي مكرر تنفسي در سن 8-7 ماهگي فوت نموده است .
درسابقه فاميلي عموي بزرگ بيمار 5 فرزندش در سنين 8-7 ماهگي بعلت عفونتهاي مكرر تنفسي و دو فرزندش در سنين 18-14 سالگي با تابلو مشابه و ابتلا به سرطان خون فوت نموده اند . عموي ديگر بيمار كه با دختر خاله اش ازدواج كرده هم اكنون صاحب 4 فرزند مي باشد كه دو نفر از آنها هم اكنون به اين بيماري مبتلا هستند . خاله بيمار كه با پسرعمويش ازدواج كرده دو فرزند داشته كه در6و8 ماهگي به علت عفونتهاي تنفسي فوت كرده اند .
بيمار در معاينه پسري 13ساله كاملا زمين گير كه از نظر هوشي عقب افتاده مي باشد ، حركات پرشي دراندامها بصورت آتاكسي مشاهده مي شود. پوست وي حالتي شبيه به اسكلرودرمي (كاهش الاستيسيته)داشته و تلانژكتازي پراكنده روي پوست بيني ، لاله گوش وقسمت فوقاني تنه مشهود دارد . غدد لنفاوي گردن بزرگتر از طبيعي لمس می شوند .در معاينه ريه ها رالهاي مرطوب منتشر در هر دو ريه بدون ويزينگ به گوش مي رسد .سمع قلب نرمال ، كبد و طحال هر كدام حدود 3 سانتي متر زير لبه دنده لمس مي شوند . در اندامها علاوه بر لاغري مفرط ، تغيير شكل واضح اندام تحتاني همراه با آتاكسي و حركات پرشي در آنها مشهود است و رفلكسهاي تاندوني تشديد يافته اند .
آزمايشات به عمل آمده به شرح زير است : CBC= 31200 با 1% نوتروفيل و 75% بلاست ،
RBC =2000000، تعداد پلاكت = 7000 ميلي متر مكعب ، هموگلوبين = 2/6 گرم در صد MCV = 110فمتوليتر ، MCH= 24 پيكوگرم ، MCHC = 4/23 ، CRP =2 مثبت ، آزمايش كامل ادرار نرمال ، كشت خون و ادرار منفي ، IGA = 130 (نرمال 70- 312) IgG = 640(نرمال 639-1349) ، IgM = 85
( نرمال 56-352 ) ، CEA =1/3 ، آلفا فيتوپروتئين = 340 ( نرمال 30نانوگرم / ميلي ليتر ) .
در راديوگرافي قفسه سينه انفيلتراسيون منتشر و مختصري كاهش دانسيته استخواني ، و در CT Scan مغز كاهش دانسيته در ناحيه مخچه مشهود بود .
با توجه به يافته هاي بيمار از نظر لوسمي مورد آسپيراسيون مغز استخوان قرار گرفت و با مشاهده لنفوبلاست فراوان تخشيص لوسمي از نوع(L2) ALLتاييد شده و بيمار تحت شيمي درماني مناسب قرار گرفت و جهت درمان عفونت سينوسي ريوي بيمار آنتي بيوتيك هاي وسيع الطيف مناسب برقرار گرديد . ليكن به علت ضعف و كاشكسي شديد بيمار و وجود علايم خطر متعدد چند روز پس از شروع درمان بيمار فوت نمود .
بحث :
آتاكسي تلانژكتازي (A-T) مجموعه اي از اختلالات سيستم هاي مختلف بدن است كه با تظاهرات مختلفي از جمله تلانژكتازي چشمي ، پوستي ، نئو پلاسم ، اختلال عمل سيستم ايمني و عفونتهاي مكرر سينوسي ريوي و برخي اختلالات آندوكرين همراه بوده و نيز شايعترين علت آتاكسي همراه با دژنرسانس عصبي به شمار ميرود.
آتاكسي معمولا اولين تظاهر عصبي اين بيماران است كه در حوالي 2 سالگي به تدريج پديدار شده و پيشرفت كرده بطوريكه تا حوالي بلوغ به ناتواني و معلوليت كامل منجر مي شود (1) . اين عارضه به علت موتاسيون ژني ايجاد ميشود كه بنام ATM( AT, mutated ) ناميده شده و بوسيله positional cloning مشخص ميگردد (4) . موتاسيون حاصله موجب كاهش پروتئيني كه براي محافظت از آسيب DNA لازم است ميشود(3) . نقش ATM در فونكسيون هسته استعداد اين بيماران را به كانسر و كمبود ايمني نيز توجيه مينمايد، ولي دژنرسانس عصبي اين بيماران را كه معمولا اولين تظاهرات كلينيكي بيماري بوده و سبب معلوليت پيشرونده ميگردد توجيه نمي كند (3). عده اي ديگر از محققين افزايش استعداد به عفونت هاي مكرر و كانسر را در اين بيماران به علت عدم توازن در توليد گونه هاي حساس به اكسيژن (ROS)Reactive Oxygen Species در سلولهاي T cell اين بيماران مي دانند بطوريكه در بررسي هاي انجام شده مقادير آنتي اكسيدانت هايي مثل رتينول و آلفا توكوفرول و نيز ظريفت آنتي اكسيداتيو در بيماران A-T حساسيت زيادي نسبت به اشعه يونيزه نيز دارند بطوريكه اختلال كروموزومي موجود در اين بيماري خطر ايجاد نئوپلاسم را متعاقب قرار گرفتن در معرض اشعه يونيزه افزايش مي دهد (6).گفته شده است كه تماس با اشعه يونيزه بطور طبيعي موجب فعال شدن فاكتور هسته اي ( NF kappaB) ميشود در صورتيكه اين جواب در سلولهايي كه از بيماران مبتلا به آتاكسي تلانژكتازي تهيه شده معيوب است (7) . سلولهايي كه از بيماران مبتلا به اين بيماري گرفته شده نقص آشكاري را در دو انتهاي كروموزوم به شكل ارتباط انتها به انتها (end to end associations ) نشان داده اند (8) . اين اختلال كروموزومي شيوع دژنراسيون سلولهاي عصبي به خصوص سلولهاي پوركنژ مخچه را نيز در اين بيماران افزايش مي دهد(2، 9). آتاكسي تلانژكتازي عارضهاي عصبي است كه اغلب با كمبود ايمونوگلوبولين هاي A,E بطور منفرد يا توام ( در 50-70% بيماران ) و درجاتي از كمبود سلولهاي B,T همراه است (1و10) . آقاي مك دونالد موردي غير معمول از گاموپاتي منوكلونال IgA تيپ kappa رادر يك دختر 2 ساله مبتلا به اين بيماري گزارش داده است بطوريكه تجزيه كمي ايمونوگلوبولين هاي اين بيمار افزايش شديد جزء IgA به مقدار 672 ميليگرم/ دسي ليتر ( نرمال14-123ميليگرم/ دسي ليتر) گزارش داده است ولي IgG و IgM نرمال بوده اند (10).
در بيش از 50% موارد ميزان ايمونوگلوبولين هاي IgA, IgG2, IgG4, IgE پايين است و عفونتهاي سينوسي ريوي به علت كاهش فعاليت سيستم ايمني ديده مي شود . بيماري آتاكسي تلانژكتازي اغلب با كاهش ايمني بخصوص ايمونوگلوبولين IgA همراه است بطوريكه وجود كمبود ايمني و فراژيليتي كروموزومي را جزو علايم بارز دو بيماري انساني يعني آتاكسي تلانژكتازي و سندرم Nijmegen ذكركرده اند (11).در بيمار ما ميزان IgA= 130 ميليگرم/ دسي ليتر و IgG= 640ميليگرم/ دسي ليتر گزارش گرديد كه هر دو در حد نرمال يود . مك دونالد درسال 1999 يك دختر 2 ساله مبتلا به اين بيماري به عنوان اولين موردي كه مقدار IgA در آن شديدا بالا (672ميليگرم/ دسي ليتر ، نرمال : 14- 123 ) بوده است گزارش نمود (10) و در نوامبر 1999 صديقي وجود هيپرگاما گلوبولينمي و گاموپاتي اليگومنوكلونال را در 90بيمار 2-29ساله گزارش نمود بطوريكه 38%بيماران هيپرگاماگلوبولينمي داشتند كه ارجح ترين آنها بالا بودن ايزوله IgM ( در 3/23 % موارد) و پس از بترتيب افزايش توام IgM و IgA در 8/8% موارد ، افزليش ايزوله IgA در 3/3% موارد، افزليش ايزوله IgG در2/2% موارد و افزايش توام IgA, IgM نيز در 1/1% موارد ديده شده است . 7 بيمار ( 1/8%) نيز اليگومنوكلونال گاموپاتي داشتند (12).شيوع ديسفاژي اروفارنژينال و آسپيراسيون نيز در بيماران مبتلا بهA-T بالا گزارش شده است بطوريكه از 51 بيمار آقاي لفتون 14 نفرشان (27%) سابقه ديسفاژي و آسپيراسيون داشته اند كه در 10نفر آنها آسپيراسيون خاموش ( بدون سرفه ) بوده است همچنين ميزان شيوع آسپيراسيون در بيماران بزرگتر بيش از كودكان بوده است بطوريكه متوسط سن بيماران با سابقه آسپيراسيون 3/16 سال در مقابل بيماران بدون اين سابقه 8/10 سال بوده است (13). در ايتاليا نيز از آتاكسي تلانژكتازي به عنوان يك بيماري اتوزومال رسسيو شديد نادر ولي نه غير شايع ياد شده است و بخاطر جدي بودن بيماري تلاش زيادي در جهت تشخيص قبل از تولد در اين كشور شده است و در آخرين گزارش Chessa نمونه اي از ويلوزيته جفتي از يك خانم 37 ساله باردار كه قبلا دو فرزند مبتلا به A-T و دو سقط تحريكي داشته است در هفته دهم حاملگي تهيه و موتاسيون پيدا شده در دو فرزند مبتلا را در جنين جستجو نمود (14) . حتي كالري متري افتراقي ِDifferential scanning calorimetry)) و فلئورسانس ميكروسكوپي كمي براي مشخص كردن ساختمان كروماتين در سلولهاي لنفوبلاستوئيد گرفته شده از بيمار مبتلا به آتاكسي تلانژكتازي و مقايسه آن با يك عضو سالم خانواده بكار گرفته شده است و يك عدم تراكم شديد كروماتين هسته در بيمار مبتلا به اين عارضه مشاهده شده است (15). اين بيماري شايعترين علت آتاكسي توام با دژنرسانس مغز مي باشد . شروع زودرس آتاكسي در 20-3 سالگي به عنوان يافته اي اوليه از بيماري محسوب شده و اين علايم آنقدر پيشرفت ميكند كه موجب زمين گير شدن بيمار در هنگام بلوغ ميگردد . از تظاهرات عمده ديگر بيماري تظاهرات چشمي بيماران غالبا بصورت نيستاگموس عرضي و occulomotor apraxia مي باشد كه يافته اي نسبتا شايع و كمك كننده است . تظاهرات پوستي عموما بعد از تظاهرات عصبي به فاصله1-2 سال و در حوالي 3-6 سالگي به شكل تلانژكتازي روي ملتحمه چشمي و سپس ريشه بيني ، گونه ها و لاله گوش و درنهايت روي اندامها در قسمتي كه در معرض نور قرار دارد توام با كاهش الاستيسيته ( شبيه به اسكلرودرمي ) ظاهر مي شوند .
در بيمار مورد بحث نيز علايم بيماري از سن 4-5 سالگي با عفونتهاي مكرر تنفسي شروع شده و به تدريج تغيير وضعيت حركتي بيمار شامل لرزش اندامها و عدم توانائي در درست راه رفتن حاصل شده است علايم عصبي و اختلال حركتي بطور پيشرونده ادامه داشته بطوريكه پس از 2 سال بيمار را زمين گير كرده است و پس از گذشت يك سال حركات پرشي چشم ها كه غير قابل كنترل بوده است اضافه شده و به تدريج ضايعات عروقي ابتدا در چشم ها و سپس روي پوست بيني و گونه ها و ساير نقاط بدن پديد آمده است . به علت نامشخصي در اين بيماري شانس ابتلا به تومورهاي لنفورتيكولر (لوسمي ، لنفوم و بيماری هوچكين ) و تومورهاي مغزي در حدود 50-100برابر افراد عادي مي باشد (1) . بيمار ما نيز در 13 سالگي با علايم تب ، رنگ پريدگي ، ضعف پيشرونده ، لنفادنوپاتي گردني ، هپا تواسپلنومگالي ، آنمي ، ترومبوسيتوپني ، لوكوسيتوز و وجود 70% بلاست در خون محيطي مراجعه نمود كه در بررسي مغز استخوان ابتلا به لوسمي لنفوبلاستيك حاد تاييد گرديد.
علت مرگ اين بيماران بطور عمده ابتلا به بيماريهاي عفوني و يا انتشار سرطان مي باشد (1).در بيمار ما همانگونه كه ملاحظه شد علت مرگ وجود عفونت و گسترش بيماري لوسمي يه همراه كاشكسي شديد بود .تفهيم چگونگي وضعيت ژنتيك بيمار براي والدين و روشن نمودن چگونگي بوجود آمدن كودك هموزيگوت براي جلوگيري از شيوع بيماري از اهميت زيادي برخوردار است در مطالعه اي در آمريكا 90% والدين ميدانستند كه با داشتن يك كودك مبتلا به A-T هر دوي آنها از نظر اين بيماري هتروزيگوت هستند و 84%آنها كودكان سالم خود را قبل از رسيدن به سن 18سالگي از نظر ناقل بودن اين بيماري بررسي كرده بودند (16).با ملاحظه سابقه فاميلي بيمار ما صفت اتوزومال مغلوب بيماري قابل توجيه مي باشد به اين جهت در مشاوره با والدين ضمن روشن نمودن چگونگي انتقال بيماري ، خطرات ازدواج فاميلي در خانواده ايشان گوشزد گرديد.
