تنگی مری علت ناتوانی در بلع ، رگورژیتاسیون طول کشنده ، شکم حاد ، HD با تظاهر انتروکولیت و FTT ، یک مورد آتاکسی تلانژکتاری ، سه مورد گلومرولونفریت کرسنتیک ، تومور گرانولوزاسل جوونایل تخمدان ، يك مورد پلي كيستيك كليه نوع اتوزومال مغلوب

 

 

تومور گرانولوزاسل جوونايل تخمدان:

دكتر ننا زابلي نژاد- استاديار پاتولوژي - بيمارستان كودكان دكتر شيخ

دكتر صادق صادقي پور رودسري- استاديار جراحي اطفال - بيمارستان كودكان دكتر شيخ

دكتر زهرا بديعي- استاديار اطفال – بيمارستان كودكان دكتر شيخ

دكتر سيد علي علمداران- استاديار راديولوژي – بيمارستان كودكان دكتر شيخ

خلاصه:

تومور گرانولوزاسل جوونايل توموري نادر از گروه تومورهاي طناب جنسي – استرومال تخمدان دردو دهه اول عمر است كه كمتر از 5% تومورهاي تخمدان را در اطفال و نوجوانان تشكيل مي دهد اين تومور از نوع بالغين آن با توجه به خصوصيات باليني ،پاتولوژيك و رفتار بيولوژيك متمايز مي گردد

در اين مقاله يك مورد تومور گرانولوزاسل جوونايل تخمدان راست در شيرخوار 7 ماهه با تظاهر خونريزي واژينال گزارش مي شود .

واژه هاي كليدي: تخمدان،تومور گرانولوزاسل ، تومور گرانولوزاسل جوونايل .

مقدمه :

تومور گرانولوزاسل تخمدان ( GCT) از گروه تومورهاي طناب جنسي – استرومال و نسبتا غير شايع بوده كه 1/5 درصد از كل نئوپلاسمهاي تخمدان و 6 درصد از تومورهاي بدخيم آن را شامل مي شود(1 ) . تنها 5درصد موارد GCT قبل از سن بلوغ مشاهده مي گردد كه غالب آنها با توجه به نماي كلينيكو پاتولوژيك خاصي كه دارند تحت عنوان تومور گرانولوزاسل جوونايل (JGCT) تقسيم بندي مي شود . (2 )

گزارش اين مورد در شير خوار 7‌ماهه با هدف ايجاد توجه هر چه بيشتر به تظاهرات باليني و خصوصيات مورفولوژيك تومور نادر فوق انجام شده كه جهت رسيدن به تشخيص صحيح و انتخاب پروتكل درماني مناسب ضروري خواهد بود

معرفي بيمار:

شيرخوار دختر ندا-ع 7ماهه با تشخيص توده شكمي و سابقه خونريزي واژينال به صورت لكه بيني از2هفته قبل از مراجعه در ديماه سال 1381 به بيمارستان دكتر شيخ ارجاع شد.

بيمار فرزند اول خانواده با وزن موقع تولد و رشد در حد طبيعي بود.سابقه بيماري خاص در گذشته بيمار ذكر نمي شد. در معاينه حال عمومي خوب و تنها نكته مثبت وجود توده شكمي به ابعاد تقريبي 5×5 سانتيمتر در ناحيه RLQ با سطح صاف و كاملا متحرك ،بدون حساسيت در لمس بود.

در آزمايشات انجام شده شمارش گلبول سفيد 15900/ mm³با 80% لنفوسيت و 16% پلي مورفونوكلئرنوتروفيل ،هموگلوبين 10/5gr/dlوشمارش پلاكت mm³/352000،سديمان5mm/h،PT،PTTدر حد طبيعي،LDH=810U/L,ALP=268U/L,SGPT=54U/L,SGOT=85U/L بوده است .در سونوگرافي انجام شده تصوير توده كيستيك با جدار نسبتا ضخيم در نيمه تحتاني و راست شكم مشاهده گرديد كه داراي چندين سپتوم نازك داخلي بود. تخمدان راست رويت نشد و كبد،كيسه صفرا ،تخمدان چپ، رحم و پانكراس و كليه ها طبيعي گزارش شده بود. در CT اسكن شكم توده كيستيك اينتراپريتونئال در قسمت تحتاني و راست شكم مشخص گرديد (تصوير 1 ) بيمار با تشخيص احتمالي توده تخمدان راست تحت لاپاراتومي قرارگرفت.در لاپاراتومي توده كيستيك مربوط به تخمدان راست به ابعاد تقريبي 9×6×4سانتيمترمشاهده شد (تصوير 2 ) كه اقدام به حذف توده كيستيك با حفظ بخش ظاهرا طبيعي تخمدان به عمل آمد .

در بررسي آسيب شناسي و ماكروسكوپي يك قطعه با فت كيستيك برش خورده و فاقد محتوي با حداكثر اقطار 8/5×3 سانتي متر با سطح صاف و كرمي رنگ داراي جداري به حداكثر ضخامت 0/6سانتيمتر زرد رنگ با قوام نرم بود.

در بررسي ريز بيني برشهاي متعددتهيه شده از جدار كيست پروليفراسيون نئوپلازيك به صورت ندولهاي سلولر متشكل از سلولهايي با هسته هاي هيپركروم گرد منظم و يا دوكي شكل در زمينه سيتوپلاسمي نامشخص و يا واكوئله (تعداد ميتوز 8-10 در10HPF)، در بخش مركزي با تشكيل ساختمانهاي شبه فوليكولر برخي با اتساع كيستيك و يا تبديل به ندولهاي كاملا هيالينيزه مشاهده شد .(تصاوير 3و4)

در بررسي ايمنوهيستوشيمي ،سلولهاي نئوپلازيك از نظر99CD(تصوير 5)وvimentinواكنش مثبت و از نظر CEAوEMAواكنش منفي نشان دادند.مجموع يافته هاي فوق تشخيص جوونايل گرانولوزاسل تخمدان را محقق ساخت.

با توجه به تشخيص فوق بيمار مجددا 3روز بعد تحت لاپاراتومي و سالپنگواافوركتومي راست با بيوپسي از تخمدان چپ و امنتوم، برداشت دوگانگليون لنفاوي امنتوم و مجاور كولون ترانسورس همراه با شستشوي داخل لگن قرار گرفت.

در بررسي ميكروسكوپي نماي مشابه در نسج باقيمانده تخمدان راست مشاهده گرديد . برشهاي مربوط به لوله رحمي راست، تخمدان چپ ، امنتوم و گانگليونهاي لنفاوي همراه با سيتولوژي مايع مربوط به شستشوي لگن غيرنئوپلازيك بود. باتوجه به انجام رزكسيون تومور در دومرحله عليرغم اينكه بيمار در stageI FIGO بود تصميم به انجام 6دوره شيمي درماني با رژيم BEP (بلئوماسين،اتوپوزايدو سيس پلاتين ) جهت بيمار گرفته شد. در حال حاضر كه حدود يكسال از حذف تومور و 8ماه از قطع درمان مي گذرد حال عمومي بيمار كاملا خوب و هيچگونه شواهدي به نفع عود وجود ندارد.

تصوير 1:توده كيستيك اينتراپريتونئال قسمت تحتاني شكم با جدار ضخيم

تصوير 2:توده كيستيك تخمدان راست (حين عمل)

تصوير 3:الف- بافت نئوپلازيك متشكل از ندولهاي سلولر با تغييرات هيالنH&E)- 10×4)

ب- درشت نمائي بزرگتر H&E)- 10×10)

تصوير4: ندولهاي سلولر با هسته هاي هيپركروم گرد يا دوكي شكل

تصوير 5: راكسيون مثبت مامبران سيتوپلاسمي سلولهاي نئوپلازيك

در رنگ آميزي ايمنوهيستوشيمي (99 CD- 10×10)

بحث و نتيجه گيري:

JGCT توموري نادر از گروه تومورهاي طناب جنسي –استرومال تخمدان در دو دهه اول عمر است كه كمتر از 5‌درصد تومورهاي تخمدان اطفال و نوجوانان را شامل مي شود(2 ) . عوامل اتيولوژيك مطرح شده در نوع بالغين تومور نظير افزايش سطح گنادوتروپين ها در نوع جوونيل نقشي ندارد( 3 ) . با توجه به مطالعه مدلهاي تجربي فاكتورهاي ژنتيك به عنوان عامل اتيولوژيك اصلي در بروز تومور مطرح گرديده است.علاوه بر اين مواردي از وقوع توام JGCT با انكندروماتوزيس(بيماري Olier) و انكندروماتوزيس همراه با همانژيوم ( سندرم (Maffucci ، leprechaunism و ساير حالات ديسپلاستيك نظير ميكروسفالي و سندرم Potter گزارش گرديده است(4و5).JGCT در هر سني از شيرخوارگي تا سنين بالا ديده مي شود اما متوسط سن در زمان تشخيص 8-9و 15‌سالگي ذكر گرديده است(2و3) .از آنجا كه اين تومور تقريبا هميشه از نظر هورموني فعال است در 80 تا 90 درصد موارد بيماران با بلوغ كاذب زودرس به صورت رشد زودرس پستانها ، افزايش موهاي ناحيه پوبيس ،خونريزي واژينال و افزايش سن استخواني مراجعه مي نمايند . در بيماران مسن تر بي نظمي در قاعدگي و بطور نادر ويريليزاسيون مشاهده مي شود . در تمام بيماران بزرگي شكم ، درد و وجود توده قابل لمس در قسمت تحتاني شكم مهمترين علامت موقع در زمان مراجعه است . درد حاد شكم به علت پارگي تومور و آسيت هريك در 10درصد‌موارد مشاهده مي گردد.(3، 4، 5 )

در يك مطالعه انجام شده توسط Yong به ارزش سي تي اسكن و بخصوص انجام سي تي اسپيرال(spiral CT) و يا سي تي مولتي دتكتور(multidetector CT) در مراحل مختلف از تشخيص تا مرحله بندي و پيگيري بيماران اشاره شده است.(6)

از نظر مورفولوژي تومور معمولا بزرگ با قطر متوسط 12سانتيمتر به صورت توپر –كيستيك يا تماما كيستيك و مايع كيست غالبا سروز است . تومورهاي كيستيك با ديواره نازك در ماكروسكوپي قابل اشتباه با تومورهاي سروز خوش خيم اند . نواحي توپر زرد تا خرمائي رنگ بوده ،خونريزي و نكروز شايع است . در لاپاراتومي بيش از 95درصد‌ تومورها محدود به تخمدان بوده و فقط 2تا3 درصد موارد دو طرفه است .(3)

از نظر ريز بيني ‌متشكل از ندولهاي سلولر و ماكروفوليكول هاست كه توسط استروماي فيبروزه و شل احاطه شده اند درتومورهاي كيستيك ديواره هاي كيست توسط سلولهاي گرانولوزاي نئوپلازيك و مطبق با درجاتي از لوتئينيزاسيون پوشيده شده است . سلولهاي تومورال در مقايسه با فرم بالغين بزرگتر با هسته هاي هيپركروم تر بيضي شكل و بدون شيار بوده، ميكروفوليكولهاي يك شكل (Call-Exner) ديده نمي شود . آتي پي از متوسط تا شديد متغير بوده وتعدد ميتوز( به طور متوسط 7 ميتوز در هر (10hpf‌مشاهده مي گردد (3و 4) مثالهاي نادر و ايزوله از JGCT كه تمايز مزانشيمي اختصاصي در جهت عضله مخطط و يا تومور ويلمز را نشان داده اند گزارش شده است(4).

در بررسي ايمنوهيستوشيمي سلولهاي تومور از نظر Inhibin،99n,CD‌ Vimenti‌ و همچنين كراتين با وزن مولكولي پائين واكنش مثبت و از نظر CEAوEMA واكنش منفي دارند .(2و3)

واكنش مثبت براي inhibinدر افتراق تومور ازكارسينوم با سلول كوچك نوع هيپركلسميك و تومور يولك ساك كمك كننده خواهد بود(2). به طور مشابه((antimullerian hormone AMH بافتي ممكن است به عنوان ماركر هيستوشيمي عمل كند .(3)

در آناليزهاي سيتوژنتيك مي توان به مواردي نظير تريزومي 12، 14 و مونوزومي 22‌به عنوان موارد همراه اشاره نمود. محتواي DNA سلولهاي تومورال مطابقتي با رفتار باليني نشان نداده و شايد تحقيقات بيشتر براي تعيين مفيد بودن فلوسايتومتري در بيماراني با مراحل پيشرفته تومور لازم باشد(1) .

ارزيابي هاي آزمايشگاهي قبل از عمل مي بايست شامل اندازه گيري استراديول ، 125- CA، inhibin AMH(Antimullerian hormone) سرم باشد كه متعاقبا در پيگيري بيماران نيز بررسي خواهند شد .Inhibin يك هورمون گليكوپروتئين ديمريك توليد شده توسط سلولهاي گرانولوزاي تخمدان و سرتولي بيضه است كه در تنظيم ترشح هورمون هيپوفيزي تحريك كننده فوليكول دخالت دارد(3). اخيرا به ارزش اندازه گيري سطح activin B ‌به عنوان ماركري جهت مونيتورينگ بيماران اشاره شده است .(7)

انتخاب روش درماني به مرحله بيماري در زمان تشخيص بستگي دارد. درمان انتخابي جراحي و انجام سالپنگواافوركتومي يكطرفه (در مرحله Ia) و يا دوطرفه ( در مرحله Ib) است .با توجه به ارزش مرحله بندي تومور(staging) ، انجام بيوپسي از تخمدان مقابل و سيتولوژي پريتونئال علاوه بر لاپاراتومي تجسسي ضروري است. در مرحله IIb(انتشار تومور به رحم و يا ساير بافتهاي لگني ) هيستركتومي و سالپنگواافوركتومي يكطرفه توصيه مي گردد.(3) در يك مطالعه 2ساله بروي 7بيمار با مراحل پيشرفته تومور مشخص گرديده كه انجام جراحي و سپس شيمي درماني كمكي برپايه Cisplatin نتايج بسيار خوبي داشته است.(8)

موردي از عود JGCT پس از 3 سال گزارش نگرديده است . سطح inhibin سرم به عنوان ماركري مفيد جهت كشف عود قابل استفاده خواهد بود .پيش آگهي در اغلب موارد خوب است . اطاله عمر بيماران در مرحله Ia 98-83درصد و بطور كلي 92-78درصد گزارش گرديده است .موارد كمي از تومورها كه انتشار داخل شكمي يا عود بعد از درمان ابتدايي داشتند با پيش آگهي بدتري توأم بوده اند (3) از عوامل موثر در پيش آگهي مي توان به اندازه تومور ، مرحله بيماري ( stage)، وجود پارگي ، درجه آتي پي هسته و فعاليت ميتوز اشاره نمود .(9) .در گزارشات جداگانه نيز سن بالاتر و اندكس بالاي ميتوز به عنوان عواملي در جهت بدي پيش آگهي ذكر شده است .(10و11)

عليرغم شيوع بسيار بالاتر كيست هاي فونكسيونل تخمدان در مقايسه با توده هاي نئوپلازيك در سنين كودكي ، توجه به نشانه هاي باليني اشاره شده و انجام هرچه كاملتر بررسي هاي پاراكلينيك قبل از عمل جهت تعيين اندازه ،وضعيت كيست از نظر وجود سپتومهاي داخلي و اندازه گيري سطح خوني هورمون هاي مربوط نقش بسيار مهمي در انتخاب پروتكل صحيح درماني خواهد داشت.

References:

1- Mayr D.,Kaltz-Wittmer C.,Arbogast S.,et al .Characteristic pattern of genetic aberrations in ovarian granulosa cell tumors.Modern Pathol 2002;15:951-957

2- Fletcher Christopher D.M: Diagnostic histopathology of tumors, Churchil livingstone

,2000;Vol1:591-593

3- Merras-Salmio L,Vettenranta K.,Mottonen M.,Heikinheimo M. Ovarian granuolosa cell tumors in childhood .Pediatr Hematol Oncolo,2002;19: 145-56

4- Robby S.J. Anderson M.C.Russell P. Pathology of the female reproductive tract, Churchill Livingstone ;2002:607-614 .

5- Stocker J. T., Dehner L. P.: Pediatric pathology;2^nd ed, Lippincott,2001;Vol.2:928-929.

6- Fink D.,Kubik-Huch R.A.,Wildermuth S. Juvenile granulosa cell tumor.Abdomen Imaging.2001;26:550-552.

7- Vihko KK,Blaur M., Puistola U,Tuohimaa P. Activin B in patients with granulosa cell tumors: Seruom levels in comparison to inhibin . Acta Obstect Gynecol Scand 2003;82:570-4 .

8- Schneider DT,Calaminus G. Wessolowski R,et al. Therapy of advanced ovarian juvenile granulosa cell tumors .Klin Pediatr:2002;214: 173-8 .

9- O’Neill Jr.JA،ROW MI ،Grosfeld JL ، et al : Pediatric surgery ، 5^th ed, Mosby ، 1998; vol 1 : 524

10- Peng P,Shen K,Lang J. Clinical analysis of 4cases of juvenile granulosa cell tumor of the ovary.Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi.2002;37: 402-4 .

11- Bouffet E.,Basset T.,Chetail N.,et al. Juvenile granulosa cell tumor of the ovary in infants:a clinicopathologic study of three cases and review of the literature .J Pediatr Surg.1997;32:762-5